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李志毅早年赴加拿大升學，修讀藝術，其後入讀倫敦電影學院。返港後他曾任職大型機構從事美術設計，亦做過舞台設計；1984年入行，先為多部電影擔任美術指導。1988年，他與鄧衍成合導驚慄片《血衣天使》，首度執導；該片原定的導演中途退出，改由他接手編導，自此走上編劇與導演之路。1991年，他自編自導《婚姻勿語》，影片在第11屆香港電影金像獎獲五項提名，包括最佳電影與最佳編劇，葉童並憑此片奪得最佳女主角。1990年代初，他與曾志偉、陳可辛、張之亮、阮世生等人創立電影人製作有限公司（UFO），成為核心成員之一。1991年，他亦與黃炳耀合編《雙城故事》的劇本。1993年，他與陳可辛合導《風塵三俠》，並與阮世生、陳慶嘉合編劇本，影片入圍多個香港電影金像獎獎項；同年兩人再合作《新難兄難弟》，由梁家輝、梁朝偉主演，劇本亦出自李志毅之手。1994年，他為陳可辛執導的《金枝玉葉》擔任合編。1995年，他執導由梁朝偉主演、改編自日本漫畫的《流氓醫生》，此片是他的代表作，為他帶來香港電影金紫荊獎最佳導演與最佳編劇提名。1996年，他憑《天涯海角》再獲香港電影金像獎最佳編劇提名；該片在東京國際電影節放映後獲日本片商垂青，助他打開日本市場。1998年，他執導港日合拍、由金城武主演的《不夜城》。2004年，他執導由劉德華、鄭秀文主演的《魔幻廚房》，入圍第四十一屆台灣金馬獎最佳改編劇本。2009年，他執導改編自日本漫畫的港日合拍片《昴》。2013年，他參與分段式鬼片《迷離夜》其中一段；2014年自編自導《盜馬記》，由梁家輝主演。其後UFO逐步結束運作，李志毅繼續以自由身從事編導工作。